vitamina

  • obiecte
  • abstract
  • ipoteză:
  • metode:
  • rezultatele:
  • concluzie:
  • introducere
  • Subiecte și metode
  • obiecte
  • Parametrii clinici
  • Mostre de sânge
  • Analize statistice
  • Rezultatul
  • (OH) Deficitul de D este asociat cu o sensibilitate mai mică la insulină
  • (OH) Deficitul de D este asociat cu niveluri crescute de mediatori inflamatori circulanți
  • Agregarea mediatorilor inflamatori distinge 25 de copii obezi cu deficit de D (OH)
  • discuţie
  • Informatii suplimentare
  • Fișiere PDF
  • Informatii suplimentare

obiecte

  • Calciul și vitamina D
  • inflamaţie
  • Obezitatea
  • pediatrie

abstract

ipoteză:

Obezitatea infantilă este însoțită de inflamații sistemice de nivel inferior, care contribuie la dezvoltarea rezistenței la insulină și a complicațiilor cardiovasculare în viața ulterioară. Deoarece vitamina D are funcții imunomodulatoare profunde și deficiența vitaminei D este foarte răspândită în obezitatea infantilă, am emis ipoteza că deficitul de vitamina D în obezitatea infantilă coincide în timp cu inflamația sistemică crescută și sensibilitatea la insulină scăzută.

metode:

Într-un studiu transversal pe 64 de copii obezi și 32 de copii sănătoși cu vârsta cuprinsă între 6 și 16 ani, a fost realizat un profil complet de 32 de mediatori inflamatori circulanți, împreună cu evaluarea nivelurilor de 25-hidroxivitamină D (25 (OH) D) și măsurarea sensibilității la insulină .,

rezultatele:

Deficiența severă de vitamina D, denumită în continuare deficitul de vitamina D, a fost definită ca un nivel de 25 (OH) D 37, 5 nmol 1-1 și a fost foarte răspândită la persoanele obeze (56%) comparativ cu controalele sănătoase (16%)., Întregul studiu a comparat 25 de copii cu deficit de D (OH) D cu alți copii, dintre care 25 de copii cu deficit de 25 (OH) D (37, 5-50 nmol l –1) și 25 copii (OH) deficit de D ( 50 nmol l –1)). În primul rând, 25 (OH) cu copii obezi cu deficit de D au avut o sensibilitate mai mică la insulină decât ceilalți copii obezi, măsurată printr-un indice cantitativ mai mic de control al sensibilității la insulină. În al doilea rând, asocierea dintre deficitul de 25 (OH) D și rezistența la insulină în obezitatea infantilă a fost confirmată prin analiza de regresie multiplă. În al treilea rând, 25 (OH) cu copii obezi cu deficit de D au avut niveluri mai ridicate de mediatori inflamatori cathepsina S, chemerina și molecula de adeziune vasculară solubilă (sVCAM) comparativ cu alți copii obezi. În cele din urmă, analiza ierarhică a clusterelor a relevat o supra-reprezentare a deficitului de 25 (OH) D la copiii obezi care exprimă grupuri de mediatori inflamatori cu niveluri ridicate de catepsină S, sVCAM și chemerină.

concluzie:

Deficitul de 25 (OH) D în obezitatea infantilă a fost asociat cu o inflamație sistemică crescută și o sensibilitate scăzută la insulină. Nivelurile ridicate de catepsină S și sVCAM pot reflecta activarea căilor pro-inflamatorii, pro-diabetice și aterogene, care ar putea fi inhibate de suplimentarea cu vitamina D.

Vitamina D este un nutrient cheie implicat în diferite procese fiziologice, pe lângă metabolismul osos. 1 Versatilitatea vitaminei D este ilustrată de expresia extinsă a receptorului vitaminei D și de mecanismul molecular pentru conversia 25-hidroxivitaminei D (25 (OH) D), forma primară circulantă a vitaminei D, în active biologic 1, 25-dihidroxivitamina D. 1,2 V În conformitate cu rolul său de nutrient cheie, nivelurile deficitare de 25 (OH) D (-1) sunt asociate cu diferite boli, inclusiv boli inflamatorii intestinale, boli infecțioase și tulburări cardiovasculare., 1, 2, 3 Recent, o legătură între deficiența 25 (OH) D și sensibilitatea redusă la insulină la copiii obezi. 4 Un studiu amplu și prospectiv de cohortă la populația adultă a evidențiat legătura dintre deficitul de 25 (OH) D și dezvoltarea diabetului de tip 2. 5

Deoarece un indice de masă corporală (IMC) mai mare duce la niveluri mai mici de 25 (OH) D, probabil prin sechestrarea vitaminei D în țesutul adipos, deficitul de 625 (OH) D este endemic în obezitatea infantilă. 4 Pentru a examina consecințele deficienței severe de 25 (OH) D, denumită în continuare deficiența de 25 (OH) D, deficiența de 25 (OH) D a fost definită ca nivelul de 25 (OH) D 37,5 nmol l - 1, în în conformitate cu studiile anterioare. 7, 8, 9, 10 În mod surprinzător, 51% dintre copiii obezi din Statele Unite au o deficiență de 25 (OH) D comparativ cu 9% din toți copiii din Statele Unite. 8

(OH) Deficitul de D poate afecta homeostazia glucozei în mai multe moduri. În primul rând, deoarece vitamina D joacă un rol cheie în metabolismul calciului și secreția de insulină este un proces dependent de calciu, s-a considerat că un deficit de 25 (OH) D inhibă secreția de insulină de către celulele β într-un mod dependent de calciu. 11 În al doilea rând, deficitul de 25 (OH) D a fost asociat cu scăderea acțiunii periferice a insulinei, fie scăderea expresiei receptorului de insulină, fie scăderea semnalizării insulinei în aval. 11 În al treilea rând, vitamina D este bine cunoscută pentru funcțiile sale imunomodulatoare. Având în vedere efectele dăunătoare ale inflamației sistemice asupra rezistenței la insulină în obezitate 13, s-a sugerat că deficitul de 25 (OH) D înrăutățește rezistența la insulină în obezitate prin creșterea inflamației sistemice. 11, 14

Aici ne concentrăm asupra celei de-a doua ipoteze. Într-un studiu transversal pe 64 de copii sănătoși de control cu ​​obezitate și vârstă și sex corespunzător vârstei și sexului, am analizat nivelurile circulante de 25 (OH) D și 32 mediatori inflamatori sistemici împreună cu măsurile de sensibilitate la insulină. Din câte știm, acesta este primul studiu care realizează o profilare cuprinzătoare a mediatorilor inflamatori în raport cu starea 25 (OH) D, arătând că deficitul de 25 (OH) D în obezitatea infantilă este însoțit de sensibilitate redusă la insulină și inflamație sistemică crescută.

Subiecte și metode

obiecte

Obezitatea infantilă a fost definită ca un IMC> 2,5 sd cu un IMC mediu pentru vârstă și sex (IMC-sd), în conformitate cu definiția internațională a obezității infantile ca IMC> 30 kg m - 2, care se reflectă în vârsta de 18 ani. 13, 15, 16 Într-un studiu transversal, 64 de copii obezi și 32 de controale sănătoase în funcție de vârstă și sex cu IMC-sd –1 au fost înscriși în ambulatoriul pentru copii din Centrul Medical Meander (

Deficitul de 15 ng ml –1), 25 (OH) D a fost definit ca un nivel de 25 (OH) D între 37,5 și 50 nmol l –1 (15-20 ng ml –1) și un nivel de 25 (OH) D 50 nmol l –1 a fost clasificat ca suficient în conformitate cu studiile anterioare și orientările internaționale. 3, 7, 8, 9, 10, 17 Un pacient cu deficit de 25 (OH) D și un pacient suficient de obez au raportat că au luat sensibilizatori pentru insulină orală (metformin). Niciunul dintre copii nu a raportat utilizarea suplimentului 25 (OH) D. A fost obținut consimțământul scris în scris de la toți copiii și părinții lor. Studiul a fost aprobat de Comisia medicală instituțională pentru revizuirea etică (METC 09/217K).

Parametrii clinici

Un analizor de bioimpedanță a piciorului a fost utilizat pentru a măsura impedanța bioelectrică (procentul total de grăsime corporală) conform instrucțiunilor producătorului (Analizator Model BIA 101; Akern Srl, Florența, Italia). Tonul pielii a fost împărțit în lumină, mediu și întuneric. 18 Circumferința benzii SD pentru vârstă și sex a fost calculată folosind metoda LMS a lui Cole și datele din Studiul Național de Creștere Olandez. 16, 19

Mostre de sânge

Probele de sânge au fost prelevate în tuburi de heparină de sodiu peste noapte. Nivelurile de 25 (OH) D au fost măsurate utilizând testul Elecsys Vitamina D Total, care măsoară atât 25 (OH) D2, cât și 25 (OH) D3 (Roche Diagnostics, Mannheim, Germania). Nivelurile de osteocalcine subcarboxilate și carboxilate au fost determinate folosind kituri ELISA (Takara MK111 și MK118, Takara Bio SUA, Madison, WI, SUA). Nivelurile totale de osteocalcină reprezintă suma osteocalcinei carboxilate și insuficient carboxilate. Testele de laborator de rutină au inclus glucoza în repaus alimentar, insulina în repaus alimentar, trigliceridele, colesterolul lipoproteic cu densitate ridicată și joasă (HDL și LDL) și nivelurile de proteine ​​C-reactive foarte sensibile (hsCRP). Indicele cantitativ de control al sensibilității la insulină (QUICKI) și evaluarea modelului de homeostazie a rezistenței la insulină (HOMA-IR) au fost calculate așa cum s-a descris anterior. 21 Mediatorii inflamatori circulanți au fost măsurați în plasmă utilizând un imunoanaliză multiplex recent dezvoltată și validată. 22

Analize statistice

De-a lungul articolului, 25 (OH) cu copii obezi cu deficit de D (n = 36) au fost comparați cu (în) un număr suficient de copii obezi (n = 28) pentru a studia efectul nivelurilor foarte mici de 25 (OH) D la obezi copii. Mai mult, un număr (insuficient) de copii obezi a fost comparat cu controale sănătoase (insuficiente) (n = 27) pentru a studia efectul obezității. Vă rugăm să rețineți că cinci copii cu o lipsă de control sănătos au fost excluși din alte analize, deoarece acest grup a fost considerat prea mic pentru a fi comparat cu copii insuficient obezi (Figura 1).

25 (OH) deficit de D la copiii obezi. A ) 25 (OH) D niveluri de copii obezi (n = 64) și controale sănătoase (n = 32), care prezintă niveluri semnificativ mai mici de 25 (OH) D la copiii obezi. Deficiența severă de 25 (OH) D, denumită deficiența de 25 (OH) D, este definită ca nivelul 25 (OH) D

37, 5 nmol 1 –1 în conformitate cu studiile anterioare și orientările internaționale. Întregul articol compară 25 de copii cu deficit de D (25) cu deficit de D (25 (OH) D cu 37, 5-50 nmol 1-1) și 25 de copii cu 25 (OH) D (25 (OH) OH) deficit D = 50 nmol 1-1). b ) 25 (OH) D niveluri de copii cu deficit de obezitate (grupa I, n = 36), (in) număr suficient de copii obezi (grupa II, n = 28) și (in) număr suficient de controale sănătoase (grupa III, n = 27))). Pe parcursul articolului, grupurile au fost comparate după cum urmează: (1) copii obezi insuficienți versus (v) copii obezi suficienți pentru a studia efectul nivelurilor foarte scăzute de 25 (OH) D la copiii obezi și (2) (in) copii obezi insuficienți versus (controale sănătoase inadecvate pentru a studia efectul obezității. Vă rugăm să rețineți că cinci copii cu o lipsă de control sănătos au fost excluși din alte analize, deoarece acest grup a fost considerat prea mic pentru a fi comparat cu copiii obezi insuficienți. c ) Distribuția în funcție de vârstă și sex a celor trei grupuri. Pentru panou A - c reprezintă liniile mediane.

Imagine la dimensiune completă

Deoarece majoritatea parametrilor clinici și a mediatorilor inflamatori au prezentat o distribuție nonparametrică, au fost utilizate testele U ale lui Mann-Whitney sau testul exact al lui Fisher pentru a evalua diferențele dintre grupuri. Corectarea descoperirii false a lui Benjamini și Hochberg a fost folosită pentru a corecta valorile P în testări multiple. S-a efectuat o analiză de regresie liniară multiplă pentru a examina relația dintre starea QUICKI și 25 (OH) D, corectată pentru IMC-sd, vârstă, sex, nuanța pielii și osteocalcina insuficient carboxilată. În mod similar, a fost evaluată relația dintre mediatorii inflamației și starea 25 (OH) D, corectând IMC-sd, vârstă și sex.

Analizele statistice au fost efectuate cu SPSS 15.0 pentru Windows (SPSS, Chicago, IL, SUA) și R, un mediu software gratuit pentru calcule statistice și grafică. 23 A fost efectuată o analiză ierarhică neamenajată a profilurilor mediatorului inflamator, după cum s-a descris recent 13, folosind pachetul Pvclust. 24

Rezultatul

(OH) Deficitul de D este asociat cu o sensibilitate mai mică la insulină

Deficitul de 25 (OH) D a arătat o prevalență de 56% la copiii obezi, comparativ cu 16% la copiii sănătoși (Tabelul 1, Figura 1a). Starea copiilor obezi cu 25 (OH) D părea a fi relevantă deoarece deficiențele la copiii obezi (adică deficiența de 25 (OH) D, n = 36) au prezentat o sensibilitate mai mică la insulină decât un număr suficient de copii obezi (adică 25 (OH) D )) D (in) suficient, n = 28), măsurat prin QUICKI mai mic și HOMA-IR mai mare (Tabelul 1, Figura 1b), care sunt markeri surogat ai sensibilității la insulină. 21 Diferențele sensibilității la insulină nu au putut fi explicate prin parametri clinici precum vârsta, sexul, IMC-sd, circumferința benzii sd (rata de adipozitate viscerală 25), procentul de grăsime, profilul lipidic și perioada de incluziune, care au fost toate comparabile între insuficiente și ( în) un număr suficient de copii obezi (Tabelul 1, Figura 1c).

Tabel în dimensiune completă

Tabel în dimensiune completă

Pentru a studia efectul obezității independent de deficitul de 25 (OH) D, au fost, de asemenea, evaluate diferențele în mediatorii inflamatori circulanți între numărul (insuficient) de copii obezi și copii sănătoși. Niveluri mai ridicate de interleukină-18 (IL-18), factor de creștere hepatică (HGF), leptină, factor de creștere epidermică (EGF) și receptorul factorului de necroză tumorală 2 (TNF-R2) și niveluri mai mici de factor de necroză tumorală (TNF-R2) au fost observate la un număr suficient de copii obezi.inhibitor activator al plasminogenului 1 (PAI-1) (Tabelul 2). După corecția testărilor multiple, diferențele dintre leptină, EGF, TNF-R2 și PAI-1 au rămas semnificative, în timp ce IL-18 și HGF au prezentat o tendință (P = 0,07 și, respectiv, 0,05). În general, efectul deficitului de 25 (OH) D asupra mediatorilor inflamatori circulanți în obezitatea infantilă pare să fie diferit de efectul obezității în sine. Deși obezitatea a fost asociată cu niveluri modificate de leptină, EGF, TNF-R2, PAI-1, IL-18 și HGF, în conformitate cu un studiu recent, deficitul de 1325 (OH) D în obezitatea infantilă a coincis cu niveluri mai ridicate de catepsină S, chemerin, RBP-4 și sVCAM.

Pentru citokinele IL-6, IL-10 și TNF-a; adipokine adiponectina, adipsina, proteina de legare a acidului gras 4 (FABP-4), factorul inhibitor al migrarii macrofagelor (MIF), proteina chemotactica monocita-1, (CCL2), omentina, rasina, inhibitorul tesutului metaloproteinazei 1 (TIMP-1) si trombopoietina; și alți mediatori inflamatori chimiocina (motiv CXC) ligand-8 (CXCL8), proteină extracelulară recent identificată care leagă RAGE (EN-RAGE), proteină indusă de IFN-gamma 10, (CXCL10), factor de stimulare a coloniei de macrofage (M-CSF) ), proteina inflamatorie macrofagică 1a, (CCL3), proteina inflamatorie macrofagică 1p, (CCL4), CD14 solubil, moleculă de adeziune intercelulară solubilă (sICAM), receptorul TNF 1 (TNF-R1) și factorul de creștere endotelial vascular (VEGF), fără diferențe au fost găsite la 25 (OH) cu deficit de D și (în) suficienți pacienți obezi sau la (in) copii obezi și sănătoși insuficienți (Tabelul 2 suplimentar).

Analiza de regresie liniară multiplă la toți copiii a susținut dependența de 25 (OH) D a catepsinei S, chemerinei și sVCAM: catepsina S și sVCAM depindea de starea 25 (OH) D, deși a fost ajustată pentru IMC-sd, vârstă și sex, în timp ce nivelurile de chemerină au arătat o tendință spre dependența de 25 (OH) D (P = 0,08; Tabelul 2). Nivelurile RBP-4 nu au depins de starea 25 (OH) D după ajustarea pentru confuziile potențiale menționate mai sus (P = 0.160). În concluzie, o deficiență de 25 (OH) D în obezitatea infantilă a fost asociată cu niveluri crescute de mediatori inflamatori circulanți, și anume catepsină S, chemerină și sVCAM.

Agregarea mediatorilor inflamatori distinge 25 de copii obezi cu deficit de D (OH)

Ca o abordare alternativă la studierea asocierii dintre deficitul de 25 (OH) D și inflamație, profilurile mediatorului inflamator al copiilor obezi au fost supuse unei analize ierarhice în grup. Interesant este că catepsina S și sVCAM, mediatorii inflamatori asociați cel mai puternic cu deficiența de 25 (OH) D (vezi mai sus), au arătat o probabilitate de bootstrap de 65%, indicând gruparea robustă (Figura 2a). 13 Au inclus un grup de mediatori de inflamație împreună cu TIMP-1, leptină, chemerină, rezistină, sICAM și PAI-1, care distingeu două grupuri de copii obezi (Figura 2b). Clusterul I a reprezentat un grup mixt, inclusiv copii cu deficiență și deficiență. Clusterul II conținea copii obezi preponderent insuficienți (P = 0,008). În general, analiza cluster a mediatorilor inflamatori a subliniat legătura dintre deficitul de 25 (OH) D și inflamație. La copiii obezi care au exprimat grupuri de mediatori inflamatori cu niveluri ridicate de catepsină S, sVCAM și chemerină, deficitul de 25 (OH) D a fost supra-reprezentat.

Imagine la dimensiune completă

discuţie

În special, acest studiu nu exclude un efect dependent de calciu al deficitului de 25 (OH) D asupra expresiei sau semnalizării receptorilor de insulină, deoarece acești parametri nu au fost investigați. Mai mult, deoarece numărul controalelor sănătoase cu deficit de 25 (OH) D a fost prea mic pentru a fi inclus în analizele ulterioare (n = 5, Figura 1a), acest studiu s-a concentrat în mod special asupra efectului deficitului de 25 (OH) D asupra copiilor obezi . Dacă deficitul de 25 (OH) D este, de asemenea, asociat cu o inflamație sistemică crescută la copiii non-obezi necesită investigații suplimentare. Mai mult, nu s-au observat aporturi de alimente sau activități în aer liber și niveluri de exerciții fizice în acest studiu, care pot afecta toate nivelurile de 25 (OH) D 8. În cele din urmă, datorită aranjamentului său transversal, nu a fost încă posibilă stabilirea unei relații cauzale între inflamația sistemică crescută și rezistența la insulină. În acest scop sunt necesare studii prospective. Cu toate acestea, ca studiu de studiu conceptual, datele noastre oferă noi perspective asupra mecanismelor fiziopatologice care pot lega deficitul de 25 (OH) D de rezistența la insulină. În plus, acest studiu evidențiază consecințele deficitului de 25 (OH) D în obezitatea infantilă, care par să depășească doar efectele asupra metabolismului calciului și asupra creșterii osoase. 2, 7