obiecte

abstract

Introducerea bortezomibului a îmbunătățit semnificativ supraviețuirea în MM, atât în ​​medii de transplant cât și în cele non-transplant. Când bortezomibul, care nu a necesitat ajustarea funcției renale, a fost adăugat la melfalan-prednison în studiul VISTA, RI nu a fost o funcție nedorită în brațul experimental. 18 În studiul HOVON-65/GMMG-HD4, efectul prognostic al RI a fost investigat în două brațe de tratament, inclusiv autoimplante pe bază de melfalan. Un braț a primit inducție de bortezomib, adriamicină și dexametazonă (PAD) înainte și după tratamentul cu bortezomib după transplantul autolog de celule stem, în timp ce celălalt braț a primit inducție de vincristină, adriamicină și dexametazonă (VAD) și menținerea talidomidei. Deși rata de răspuns renal a fost similară după PAD și VAD, rata de răspuns MM, inclusiv răspunsul complet, a fost mai mare în PAD, precum și în supraviețuirea globală (OS) și supraviețuirea fără progresie (PFS). De fapt, OS și PFS au fost independente de RI în brațul PAD și seamănă cu rezultatele pacienților fără RI tratați cu VAD. Observarea răspunsurilor renale similare la VAD și PAD și, totuși, o supraviețuire mai slabă cu VAD a indicat o caracteristică adversă a MM asociată cu RI care ar putea fi depășită prin includerea bortezomib în PAD.

La examinarea rezultatelor clinice în urma studiilor de urmărire a terapiei totale (TT), s-au observat progrese semnificative în supraviețuire în timpul tranziției de la TT1 la TT2 și TT3. 19 Includerea bortezomibului în fazele de inducție, consolidare și întreținere a TT3 a dus la o îmbunătățire dramatică a rezultatelor clinice, dar a fost limitată la 85% dintre pacienții cu risc scăzut de profilare a expresiei genelor plasmatice (GEP). 15% dintre pacienții cu boală cu risc crescut (GEP70> 0,66) au continuat să eșueze în ciuda adăugării de bortezomib și agenți imunomodulatori. De asemenea, am constatat că nu s-au înregistrat progrese în tranziția de la TT2 la TT3 pentru RI. Acum investigăm dacă lipsa îmbunătățirii rezultatelor clinice a fost limitată la pacienții care nu s-au îmbunătățit față de RI inițială.

Materiale și metode

Datele din rezultatele clinice au inclus OS și PFS. De asemenea, am examinat timpul până la progresie (TTP). În scopul acestei analize, am calculat rata estimată de filtrare glomerulară (eGFR) pentru toți pacienții care utilizează modificarea inițială a dietei la pacienții cu boală renală 25, așa cum recomandă Forța Internațională de Mielom 5 Obiectivele clinice de mai sus au fost examinate între patru clase renale (RC): RC1 (eGFR

90 ml/min/1,73 m 2), RC2 (eGFR 60-89 ml/min/1,73 m 2), RC3 (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m2) și RC4 (eGFR 26 TTP a fost analizată prin estimarea valorii cumulative incidența rezultatului dat 27 și comparată între grupurile RC (1-3 vs 4) prin testul log-rank. Modele de regresie a riscurilor proporționale cu Rex au fost utilizate pentru a identifica asocierile între grupurile RC (1-3 vs. 4) și rezultatele supraviețuirii. 28 Modelele multidimensionale au fost obținute folosind selecția secvențială a modelului cu un nivel de intrare P de 0, 1, unde variabila a rămas în model dacă a fost semnificativă la 0, 05. Indicatorul protocolului TT3 a fost inclus în analizele multidimensionale pentru a ține cont de utilizarea bortezomibului .în TT3a și TT3b comparativ cu regimurile TT2 Folosind o rată falsă de detectare q = 0,05, au fost identificate 46 de sonde genetice semnificative care distingeu aceste subseturi de RI.

Rezultatul

Caracteristicile inițiale ale pacienților, inclusiv distribuțiile RC, au fost în mare măsură similare în regimurile de tratament. TT3 a inclus proporții mai mari de pacienți cu niveluri ridicate de B2M> 5,5 mg/l, hipoalbuminemie

renală

Rezultate clinice cu protocoale de terapie totală (TT2, TT3) în conformitate cu clasa de bază eGFR (RC1-4). A ) supraviețuirea generală; ( b ) progresie - supraviețuire liberă.

Imagine la dimensiune completă

Supraviețuire globală și fără progresie conform protocolului de terapie totală (TT2 - Thal, TT2 + Thal, TT3a și TT3b combinate) pentru clasele de bază RC1-3 și RC4. A ) supraviețuirea generală pentru RC1-3; b ) supraviețuirea generală pentru RC4; ( c ) supraviețuire fără progresie pentru RC1-3; A ( d ) progresie - supraviețuire liberă pentru RC4.

Imagine la dimensiune completă

Tabel în dimensiune completă

Analizele ulterioare s-au concentrat pe cohorta GEP70 cu risc scăzut pentru a se concentra asupra populației pentru care RC4 are performanțe mai slabe decât RC1-3. Pentru a evidenția evenimentele legate de MM, am examinat TTP în MM cu risc redus definit de GEP70 (Figura 3). Un debut semnificativ mai abrupt al progresiei la RC4 comparativ cu pacienții cu RC1-3 sugerează că diferența de supraviețuire este legată de MM. Această observație ne-a determinat să investigăm dacă diferențele în caracteristicile inițiale au fost dependente de RC la pacienții cu GEP70 cu risc scăzut de MM. Deși frecvența generală a CA a fost similară între grupurile RC (41% cu RC4 comparativ cu 31% cu RC1-3; P = 0,07), tipurile cu risc ridicat de CA, în special CA13 și/sau hipodiploidie, au fost supra-reprezentate în RC4 19 % în RC

Timpul până la progresia în mielomul cu risc scăzut definit de GEP70 conform RC. A ) de către quartile RC individuale; ( b ) RC4 vs. RC1-3.

Imagine la dimensiune completă

Tabel în dimensiune completă

Am examinat apoi semnăturile GEP între MM-urile cu risc redus definite de GEP70 în raport cu RC4 și RC

Supraviețuirea generală, supraviețuirea fără progresie și timpul până la progresia în mielomul cu risc scăzut definit de GEP70 în funcție de transplantul inițial și RC. A ) Supraviețuirea generală este mai bună cu RC1-3 în ambele puncte de timp; b ) supraviețuirea fără progresie este mai bună cu RC1-3 în ambele momente de timp; c ) timpul de curgere cel mai superficial cu RC1-3 în ambele puncte de timp.

Imagine la dimensiune completă

Tabel în dimensiune completă

discuţie

Am confirmat consecințele prognostice adverse ale RI măsurate prin valorile eGFR